Генетика и близнецы

Генетикам очень нужны близнецы

Все наверное слышали про доминантные и рецессивные признаки. Ну или хотя бы смутно помнят. Знаменитые законы Менделя, которые все учат в школе.

Нам они сейчас, однако, не нужны :(. Большинство наследуемых признаков аутизма (и шизофрении, и алкоголизма, и дислексии, и многое другое — рост или IQ, например) наследуется не по менделевским закономерностям. Их природа полигенна. Точных принципов этого мы толком не знаем; поэтому пока что пользуемся статистическими, популяционными методами.

И главный метод здесь - это близнецы. Близнецы помогают генетикам поставить "естественный эксперимент", причем не на мышах а на людях — достаточно подобрать для исследования подходящие пары близнецов.

Однояйцевые и разнояйцевые близнецы

Напомним, что близнецы бывают разные

• Однояйцевые, или двойняшки - Monozygotic twins (MZ) — их геном считается совпадающим на 100% (кстати они далеко не всегда выглядят совсем одинаково)
• Разнояйцевые - Dizygotic twins (DZ) — их геном совпадает на 50%, так же как и у обычных братьев и сестер

однако даже DZ близнецы гораздо ближе друг к другу чем обычные братья-сестры, даже погодки — потому что они как правило родились одновременно, развивались в утробе вместе, да и росли тоже настолько в одинаковых условиях (как правило), насколько это возможно.

Это означает, что для них была практически одинаковая среда. Для MZ близнецов, конечно, тоже. Запомним это понятие — среда для формирования признаков не менее важна чем гены, или иными словами генотип и среда определяют фенотип. Ниже мы уточним это понятие.

Ради точности также отметим, что внутриутробная среда даже у MZ близнецов бывает разная — в зависимости от срока беременности, на котором произошло разделение близнецов (3-5, 5-10 или 10-13 дней), они могут быть иметь один или разные хорионы, и общий или отдельный амниотический мешок. Подробнее можно прочитать по-английски здесь.

Однако пока что никому не удалось показать,что это заметным образом влияет на наследственность аутизма.

Конкордантность

Если у одного близнеца диагностирован аутизм, у другого он тоже скорее всего будет. Но вероятность того, что будет (она называется конкордантность, concordance) будет разной. Для однояйцевых близнецов (MZ twins) порядка 70% Для разнояйцевых (DZ twins) порядка 10% (хотя последние данные говорят, что больше, и сильно, про это в следующих главах) Для просто братьев и сестер — почти так же, как и для разнояйцевых

Учитывая то, что у одних “гены” совпадают на 100%, а у других - на 50%, это создает возможность нехитрыми вычислениями выделить “вклад генов”. Его называют наследуемостью (heritability). Остальное, казалось бы - вклад среды.

Для аутизма таким образом наследуемость получается на уровне 70%. Для других наследуемых признаков - другие цифры. См. график справа.

Но все они немного лукавы. “Вклад генов” и “вклад среды” не независимы. Да и “одинаковость” даже однояйцевых близнецов может быть как следствием “одинаковых генов”, так и следствием одинаковой среды — жизненного опыта.

Цифры разнятся, но показывают важность среды

Файл:Hallmayer.jpg

300px

Итак, если набрать для исследования когорту из многих семей с близнецами, у которых диагностируется аутизм, можно вычислить конкордантность. Таких семей трудно набрать много — и цифры на самом деле сильно разнятся от работы к работе. За период с 70х до 2000х было только четыре заметных исследования конкордантности аутизма, и цифры там плавали от 40 до 96%.

Hallmayer и коллеги опубликовали знаковое исследование в 2012 году, и именно их сейчас в основном цитируют как последнее слово. Но и у них количество близнецов измерялось десятками всего (так что если ухитрятся сделать исследование на сотнях или тысячах - цифры еще поплывут, и уже поплыли).

Отметим однако, что если бы аутизм был состоянием чисто генетической природы, то для DZ близнецов и для просто братьев конкордантность должна быть более-менее одинаковой, так как они одинаково различны между собой по генам. Но это не так, и особенно не так в более поздних работах.

ACE модель

Классический метод анализа таких групп называется ACE модель, которая раскладывает наблюдаемую статистику диагноза на три компонента

А - additive genetic - аддитивный генетический вклад (то есть маленькие изменения многих генов суммируются в заметный эффект) С - common environment или shared environment - вклад от среды (считается, она более-менее одинакова у детей в одной семье) E - unique environment или non-shared environment - влияние среды, которое уникально для каждого ребенка

О близнецах, выращенных отдельно

Еще одним видом близнецовых исследований, является радикальный — находить близнецов, выращенных порознь, и смотреть, что же у них все-таки одинакового. Как уже понятно, при совпадающем геноме у них довольно разная среда (после рождения).

Одним из самых ярких исследований, которое породило дисциплину "поведенческая генетика" — было MISTRA, Minnesota Study of Twins Reared Apart, начатое 1979 году. Это очень интересное исследование, про которое стоит почитать если есть свободное время.

Находить такие пары близнецов, которые выросли в разных семьях — дело нелегкое, и для аутизма таких исследований, к сожалению, нет вообще. Если кто-либо может указать хотя бы на case report подобного случая — буду очень благодарен