Анализ General Movements

На этой странице я попытаюсь сделать анализ текущих данных о General Movements. Я оставлю страницу Prechtl's General Movements как описание "канона" Прехтля. Судя по впечатляющей точности, которую метод демонстрирует при диагностике ДЦП, "в этом что-то есть". Более того, попытки уточнить Прехтля приводят к ухудшению этой точности (см. Kwong et al 2018).

Однако для понимания, анализа и выработки гипотез о том, что является основой таких движений жесткая каноничность описания вредит. Здесь я попытаюсь посмотреть на проблему "не по Прехтлю"

История и источники данных о внутриутробных движениях

То, что плод человека движется в утробе, известно давно. По-настоящему исследовать их стали только в 20е годы, когда хирургия стала позволять проводить эксприменты на абортированных плодах. В наше время такое исследование по этическим соображениям невозможно. Тогда - видимо было ок. Первое очень серьезное исследование провел в Швейцарии Myeczyslaw Minkowski: Uber frühzeitige Bewegungen Reflexe und muskuläre Reaktionen bein menschlichen Fötus, und ihre Beziehungen zum fötalen Nerven- und Muskelsystem 1922. Продолжил Davenport Hooker в 1932г, в Питтсбурге, на 150 абортированных плодах (Hooker: The prenatal origin of behavior. 1952) (выделение везде моё). Он добавил кинематографическую запись, и специально исследовал рефлексы в ответ на тактильную стимуляцию.

Во всех этих случаях исследования руководствовались господствующими в то время представлениями о рефлексах, бихевиоризме, и что всякое поведение есть реакция на соответствующую стимуляцию. По описанию Прехтля и других, когда Hooker видел спонтанные движения, для которых не было никакой тактильной предпосылки, но описывал их как "спонтанный рефлекс, для которого стимул пока неизвестен".

Тем не менее, Hooker сделал фундаментальнейший вывод: локализованные движения появляются в онтогенезе позже, чем тотальные движения всего тела в целом. Пусть он считал все их рефлекторными, этот его вывод остается верным по сей день.

Davenport Hooker, 1952 - самый первый подробный источник, полученный на абортированных плодах, целиком в доктрине рефлексов
Viktor Hamburger, 60e - серия работ по фетальным движениям цыплят, первое решительное утверждение спонтанной, эндогенной природы движений. Его препараты изолированного спинного мозга послужили мощным подтверждением гипотезы о центральном генераторе шаблона, но все еще не сдвинуло понимание спонтанных фетальных движений
С появлением УЗИ в начале 80х ранние фетальные движения почти одновременно описали три группы: Ianniruberto&Tanani, Van Dongen и собственно Прехтль (см. De Vries & Fong 2006). Из них только Прехтль был по настоящему систематичен, и смотрел на них не через призму более поздних движений. Его систематизация в результате до сих пор доминирует
Единственное принципиальное уточнение я нашел в работе Annemarie B Lüchinger, Haddlers-Algra, Johanna De Vries 2008: более точное исследование, включающее ЭКО (точно известен возраст) и трансвагинальное высокоразрешающее УЗИ дало возможность описать движения раннего периода гораздо точнее, чем по каноническому описанию Прехтля

Везде в этой статье (как и вообще в теме General Movements) в качестве шкалы возраста применяется возраст в неделях со дня начала последней менструации. Зачатие (conception) в этой шкале приходится на 2 неделю, имплантация - на 3 неделю, нормальные роды - на 40. Большинство авторов в теме применяют именно эту шкалу. При цитировании источников, использующих другую систему отсчета (от зачатия, или по размеру плода), я везде их пересчитываю в эту для удобства сопоставления. Это, естественно вносит неточности - но оригинал несложно поднять.

Уточнение начала движений плода

Работа Annemarie B Lüchinger, Haddlers-Algra, Johanna De Vries: Fetal Onset of General Movements 2008 Двое - изначальные соавторы Прехтля. Были со-открывателями феномена.

И Прехтль, и многие другие говорили, с большим значением, что изолированные движения конечностей возникают позже глобальных General movements. Единственное изолированное движение, которое возникает первым - это небольшие латеральные отклонения головы, которые затем исчезают. Здесь же обнаружили, что это не совсем так. На этой схеме светлые линии - "канон" Прехтля, по их изначальной работе. Черные - данные 2008 года.

Гистрограмма разных спонтанных движений в 14 недель в течении часа. Отчетливо видно, почему general movements (вторая строка) считаются основными De Vries, Prechtl 1982

Получилось, что помимо изгибания переднего отдела, есть и изгибания заднего (rump), а также чуть позже - медленные боковые отклонения рук и ног, выгибание спины - и все эти стереотипные движения возникают раньше General Movements! По их данным истинные General Movements возникают лишь 9 неделе постменструального возраста плода. Надо отметить, что здесь авторы отчасти "играют" с определением GM, что могло повлиять на результаты. С другой стороны они использовали очень точный метод определения возраста - не полагаясь на дату последней менструации. В силу того, что в когорте были только женщины ЭКО, дата зачатия была известна точно (на шкале все равно постменструальный возраст)

Однако почти все эти ранние стереотипные движения затем исчезают — к 10-12 неделе General Movements становятся сильными и практически доминирующими движениями

Напомню, что General Movements - это движение всех частей тела плода, являющееся абсолютно нестереотипным - никакой последовательности или шаблона их движения от раза к разу выделить не удается. Даже когда они вызваны другим движением ("испугами" или прикосновением тела брата-близнеца) - они нестереотипны. Именно со стереотипностью/вариативностью "играли" в своем определении авторы статьи 2008г

Развитие плода по Альтману

По Альтману в аналогичной шкале (его данные пересчитаны в постменструальный возраст):

В возрасте 6.5-7.5 недель мышцы недифференцированы и представлены миотомами, мотонейроны находятся в стадии формирования (но уже пускают аксоны к мышцам)
7.5-8.5 недель - осевые мышцы дифференцированы, мотонейроны явно сегрегируются. Пик формирования интернейронов спинного мозга. Гипотетически возможно прорастание первых супраспинальных волокон, но еще не афферентов. Hooker не смог вызвать никаких спинальных рефлексов у плодов этого возраста. Он смог вызвать отклик на прикосновение к губам - но это тройничный нерв, не спинной мозг.
8.5-9.5 Дистальные мышцы рук и ног дифференцируются. Альтман фиксирует резкий рост синапсов в передних рогах - то есть начинается массовое формирование влияний на мотонейроны, но все еще рефлекторные дуги не замкнуты. Интернейронные структуры, вероятно отвечающие за спинальные генераторы шаблонов уже оформлены.
9.5-10.5. Середина этого периода - самое раннее появления замкнутых спинальных рефлекторных дуг. Все классы нейронов спинного мозга уже дифференцированы (а кора полушарий при этом еще не начала формироваться, однако уже появился subplate).
10.5-12.5 В морфологии спинного мозга явно видны дискретные колонны, выдающие их специализацию

Возможный неврологический механизм первых движений

Первые - "еле различимые" - движения

из Mijna Hadders‐Algra 2017

То, что самые первые, медленные и редкие движения обусловлены даже не просто сегментными сетями, а фактически "голыми" мотонейронами, сомнений почти нет. Их появление совпадает по времени с появлением мотонейронов и предшествует формированию почти всех наблюдаемых синапсов на них.

Первые движения - спонтанная активность изолированных мотонейронов. Они действительно исчезают впоследствии, потому что мотонейроны больше никогда не будут изолированными

Начало General Movements

Более интересным и сложным является вопрос о General Movements, и самый сильный тезис о General Movements остается практически неизменным: они возникают на 9 неделе, усиливаются к 10-11, и продолжаются вплоть до начала третьего месяца после родов. Эта непрерывность на протяжении более 9 месяцев является поразительным свойством, хотя и основано на в целом субъективной оценке их как класса.

Несмотря на то, что время начала замыкания рефлекторных дуг и уточненное время появления General Movements практически совпадают, приписать их спинальным сегментным рефлексам очень сложно.

Эти движения многосегментны, и их характерное нарастание и угасание (во многих сегментах сразу) явно требует некоторого интер- или супра- спинального объединяющего механизма. Нестереотипность движений указывает на эффект "разливающегося" возбуждения и его в целом случайный, спонтанный характер.

Сам Прехтль (1997) уверенно, но безосновательно, называет этот механизм CPG, и приписывает ему не только General Movements, но и испуги, зевания и так далее - то есть все спонтанные, эндогенные движения. Он при этом признает, что нестереотипный характер General Movements требует какого-то супраспинального влияния, но фактически не может указать на то, что это может быть.

Период проявления General Movements практически полностью совпадает с периодом существования Subplate - временного, "строительного" слоя коры: от 10 недели гестации до третьего месяца после родов. В период фетального развития движений subplate доминирует (собственно нейроны коры в этот момент еще делятся и мигрируют). Нейроны subplate же в этот период вполне созревшие, но заняты в значительной степени эндогенными, спонтанными колебаниями, которые нарастают и угасают чрезвычайно похожим на General movement способом и по характеру, и по временной продолжительности.

Эта гипотеза поддерживается как "лагерем" General Moveenments - с большим энтузиазмом, см. Mijna Hadders‐Algra, так и "лагерем" subplate - с большой осторожностью: Ивица Коштович, один из открывателей subplate, очень осторожно проводит аналогичные параллели со своей стороны.

Это предложение, хотя и очень интересно, очень спекулятивно: данных о том, что нейроны subplate проецируют дальше таламуса и верхнего двухолмия - нет. Это связано с тем, что исследовались в основном связи зрительной коры. Фактически, наличие такого пути из subplate в спинной мозг (возможно, полисинаптического) лишь постулируется: они представляется необходимым как "пионер" кортикофугальных проекций.

Однако в пользу этой гипотезы говорят следующие соображения:

Для subplate характерна такая же спонтанная активность, какую можно наблюдать через General Movements
Очень ограниченные сравнительные данные говорят о том, что у птиц, у которых нет subplate, нет и характерных General Movements (спонтанные движения есть)
Хотя никакие кортикоспинальные и спинокортикальные цепи не могут работать в возрасте 17 недели, часть будущих проекционных пирамидальные нейроны как-то уже дифференцируются к этому времени (Marin-Padilla 2014, в его шкале это 15 неделя). Этому способствует либо генетическая разметка, либо самоорганизация на основе спонтанных движений. Если второе - кроме как subplate это некому организовать
Нарушения супраспинальных структур (и в частности анэнцефалия, проявленная к этому возрасту) приводят к заметному изменению General Movements

Таким образом:

Самые ранние движения возникают как только мышцы хотя бы частично дифференцированы (фактически еще на миотомах), и дифференцируются на фоне спонтанных движений

Самые ранние движения - 7.5-10 недели - по всей видимости чисто спинальные, начиная с 10 недели, по всей видимости, начинается влияние будущей коры через subplate - или, возможно, другой "пионерской" системой (такие описаны для рыб, например Rohon-Beard neurons)
Дифференциация будущий проекционных нейронов коры происходит на фоне спонтанных движений
Формирование интернейронных синапсов, дифференциация спинальных мотонейронов, и, наконец, замыкание рефлекторных дуг - также происходит на фоне спонтанных движений

Период от 14 недели до нормальных родов

По книге Alessandra Piontelli

После явного проявления в 10 недель, к 14-15 неделе General Movements сокращаются по своей частоте, и остаются довольно стабильными (с точки зрения наблюдателя УЗИ) вплоть до 36-38 недели, где они сменяются Writhing movements.

К этому моменту - все основные классы движений плода уже проявлены также.

Writhing movement возникают ближе к концу нормального срока беременности, на 36-38 неделе гестации и являются изменением характера General movements: они становятся менее интенсивными (возможно просто места нет), и "эллиптическими" по своему характеру, а также совершаются "с усилием" (forceful and tense).

Это изменение характера спонтанных general movements происходит на фоне хорошо описанного нарастания тонуса сгибателей, в первую очередь хамстрингов. Hadders‐Algra (2017) описывает временную оверэкспрессию рецепторов почти всех классов нейромедиаторов на мотонейронах спинного мозга, приводящую к их повышенной тонической возбудимости. "Французская" школа детской неврологии называет это "младенческим гипертонусом" (утверждается, что вслед за Альбрехтом Пейпером, хотя он не француз).

После родов: fidgety и antigravity

То, что у Прехтля называется антигравитационными и произвольными движениями хорошо известно и в остальной науке, и их проявление имеет явный градиент от головы к ногам.

Наиболее вероятный коррелят им - это миелинизация кортикоспинального тракта.

Что же касается fidgety движений - они соответственно выглядят как переход от фетальной организации к кортикальной. По данным Прехтля они никогда не появляются до исчезновения "обжатых" writhing movements, и их время появления лучше описывается гестационным возрастом нежели возрастом от рождения. Нарушение проявления именно fidgety (но не writhing) является очень хорошим предиктором ДЦП - что означает, что этот характер движения отражает интеграцию корковых структур со спинальными.

Такая интеграция должна предшествовать миелинизации. И, по всей видимости, именно это и происходит, проявляясь в fidgety movements.

Хотя прямые данные для человека отсутствуют, на котятах продемонстрирован критический период в возрасте 1-2 месяцев, когда происходит функциональный прунинг связей кортикоспинального тракта (Ritterband-Rosenbaum 2017). У человека, одновременно с периодом fidgety movements, демонстрируется высокий уровень cortico-muscular coherence, которого нет до и после этого периода (там же). Данные этой работы указывают, что кортикоспинальный тракт действительно активен, а также что принципиальной разницы между иннервацией рук и ног нет - градиента "голова-ноги" не найдено. В той же работе найдено и когеренция между разными мышечными группами - что совместимо с идеей, что спонтанные возбуждения по-прежнему приходят из супраспинального источника.

Ritterband-Rosenbaum связывает их снова с subplate - fidgety movements в этом случае являются процессом "передачи вахты" от subplate к коре. Subplate в этом случае является central oscillatory drive.

Если это утверждение верно, то и организация кортикоспинальных связей, которая включает, напомню, и нисходящие влияния на сенсорные (задние) рога и на моторные передние, происходит путем спонтанной активности - характерных fidgety movements

Сам Прехтль в ранние годы считал, что переход к fidgety движениям является сменой координации от "антагонисты одновременно" к "антагонисты попеременно", или, иными словами, что в момент перехода происходит становление сегментного механизма reciprocal inhibition. Эту гипотезу он тестировал в работе 1992 года, и отверг.

Литература

Hadders-Algra & Prechtl: Developmental course of general movements in early infancy 1992 I. Descriptive analysis of change in form, II. EMG correlates

Anina Ritterband-Rosenbaum et al: A critical period of corticomuscular and EMG–EMG coherence detection in healthy infants aged 9–25 weeks 2017