Генетика и близнецы

Генетикам очень нужны близнецы

Все наверное слышали про доминантные и рецессивные признаки. Ну или хотя бы смутно помнят. Знаменитые законы Менделя, которые все учат в школе.

Нам они сейчас, однако, не нужны :(. Большинство наследуемых признаков аутизма (и шизофрении, и алкоголизма, и дислексии, и многое другое — рост или IQ, например) наследуется не по менделевским закономерностям. Их природа полигенна. Точных принципов этого мы толком не знаем; поэтому пока что пользуемся статистическими, популяционными методами.

И главный метод здесь — это близнецы. Близнецы помогают генетикам поставить "естественный эксперимент", причем не на мышах а на людях — достаточно подобрать для исследования подходящие пары близнецов.

Однояйцевые и разнояйцевые близнецы

Напомним, что близнецы бывают разные

• Однояйцевые, или двойняшки — Monozygotic twins (MZ), identical twins — их геном считается совпадающим на 100% (кстати они далеко не всегда выглядят совсем одинаково)
• Разнояйцевые — Dizygotic twins (DZ), fraternal twins — их геном совпадает на 50% (половина от мамы, половина от папы, так же как и у обычных братьев и сестер)

однако даже DZ близнецы гораздо ближе друг к другу чем обычные братья-сестры, даже погодки — потому что они как правило родились одновременно, развивались в утробе вместе, да и росли тоже настолько в одинаковых условиях (как правило), насколько это возможно.

Это означает, что для них была практически одинаковая среда. Для MZ близнецов, конечно, тоже. Запомним это понятие — среда для формирования признаков (фенотипа) не менее важна чем гены, или иными словами взаимодействие генотипа и среды определяют фенотип. Ниже мы уточним это понятие.

Ради точности также отметим, что внутриутробная среда даже у MZ близнецов бывает разная — в зависимости от срока беременности, на котором произошло разделение близнецов (3-5, 5-10 или 10-13 дней), они могут быть иметь один или разные хорионы, и общий или отдельный амниотический мешок. Подробнее можно прочитать по-английски здесь.

Однако пока что никому не удалось показать,что это заметным образом влияет на наследственность аутизма.

Конкордантность

Если у одного близнеца диагностирован аутизм, у другого он тоже скорее всего будет. Но вероятность того, что будет (она называется конкордантность, concordance) будет разной. Для однояйцевых близнецов (MZ twins) порядка 70% Для разнояйцевых (DZ twins) порядка 10% (хотя последние данные говорят, что больше, и сильно, про это в следующих главах) Для просто братьев и сестер — почти так же, как и для разнояйцевых

Учитывая то, что у одних “гены” совпадают на 100%, а у других — на 50%, это создает возможность нехитрыми вычислениями выделить “вклад генов”. Его называют наследуемостью (heritability). Остальное, казалось бы — вклад среды.

Для аутизма таким образом наследуемость получается на уровне 70%. Для других наследуемых признаков — другие цифры. См. график справа.

Но все они немного лукавы. “Вклад генов” и “вклад среды” не независимы. Да и “одинаковость” даже однояйцевых близнецов может быть как следствием “одинаковых генов”, так и следствием одинаковой среды — жизненного опыта.

Цифры разнятся, но показывают важность среды

Итак, если набрать для исследования когорту из многих семей с близнецами, у которых диагностируется аутизм, можно вычислить конкордантность. Таких семей трудно набрать много — и цифры на самом деле сильно разнятся от работы к работе. За период с 70х до 2000х было только четыре заметных исследования конкордантности аутизма, и цифры там плавали от 40 до 96%.

Hallmayer и коллеги опубликовали знаковое исследование в 2012 году, и именно их сейчас в основном цитируют как последнее слово. На картинке справа их результаты в блоке "2012", те, что до них — "Traditional concept". Но и у них количество близнецов измерялось десятками всего (так что если ухитрятся сделать исследование на сотнях или тысячах — цифры еще поплывут, и уже поплыли).

Вот здесь можно увидеть и ощутить, зачем нам нужны близнецовые исследования: если бы аутизм был состоянием чисто генетической природы, то для DZ близнецов и для просто братьев конкордантность должна быть более-менее одинаковой, так как они одинаково различны между собой по генам. Но это не так, и особенно не так в более поздних работах.

Это является свидетельством, что кроме генов на риск развития аутизм влияет и среда. Генетическая предрасположенность все равно огромная, но есть и еще факторы.

ACE модель

Для описания этих факторов давно придуман свой язык, который нужно понимать для того чтобы разбираться в публикациях по теме. Классический метод анализа вклада среды является ACE модель, которая раскладывает наблюдаемую статистику диагноза на три компонента

• А — additive genetic — аддитивный генетический вклад (то есть маленькие изменения многих генов суммируются в заметный эффект)
• С — common environment или shared environment — вклад от общей среды (считается, она более-менее одинакова у детей в одной семье)
• E — unique environment или non-shared environment — влияние среды, которое уникально для каждого ребенка

ACE модель — это золотой стандарт близнецовых исследований, позволяющая выделить статистически, какую часть вариации признака можно объяснить генетикой, какую — общей для детей средой.

О близнецах, выращенных отдельно

Еще одним видом близнецовых исследований, является радикальный — находить близнецов, выращенных порознь, и смотреть, что же у них все-таки одинакового. Как уже понятно, при совпадающем геноме у них довольно разная среда (после рождения).

Одно из самых ярких и знаменитыъ исследований — MISTRA, Minnesota Study of Twins Reared Apart, начатое 1979 году. Это очень интересное исследование, про которое стоит почитать если есть свободное время. Это исследование породило дисциплину "поведенческая генетика" (хотя многие говорят, что создателем этого направления мысли был еще Франсис Гальтон в XIX веке, но он не знал разницы между MZ и DZ близнецами и сильно не продвинулся).

MISTRA дала богатейший и захватывающий материал в виде множества поразительных частных случаев, когда, например, близнецы, не зная друг о друге, проявляли одинаковые манеризмы, сходные вкусы в одежде, выбирали одинаковые профессии (пожарный) и т.п.

Однако находить такие пары близнецов, которые выросли в разных семьях — дело нелегкое, и для аутизма таких исследований, к сожалению, нет вообще. Если кто-либо может указать хотя бы на case report подобного случая — буду очень благодарен