Отделение аутизма и митохондриальных болезней

Митохондриальные болезни и митохондриальные дисфункции

Ragged Red Fibers

Для понимания метаболических проблем аутизма важно научиться различать митохондриальную болезнь и митохондриальную дисфункцию. Хотя бы при чтении литературы.

Первые описания митохондриальной болезни были сделаны в 1962 году (Luft et al, 1962), это относительно новая болезнь (и как сейчас многие считают, недораспознанная).

Практически все формы болезни митохондрий диагностируются трудно. Никакого явного и универсального биомаркера не обнаружено. Ребенок может быть здоров при рождении, но проявляет симптомы годы спустя, постепенно и не одновременно. Часто провоцирующим фактором является болезнь с высокой температурой (имунная система в активном состоянии тоже большой потребитель энгергии). Или дегидрация. Описан случай диагностирования митохондриальной болезни в 70 лет.

Так как дыхательная цепь клеток работает практически во всех клетках тела, часто цитируют издевательское высказывание Munnich, что митохондриальная болезнь может дать любой симптом, в любом органе, в любое время. Удобно, что уж.

Однако вот эта регрессивная презентация митохондриальной болезни сделала очень соблазнительной идею ассоциировать её с аутизмом. Первые попытки были уже в 80х (Coleman&Blass 1985), а с 2000х — это стало массовым явлением.

Что же за симптомы бывают у митохондриальных болезней?

• Лактатный ацидоз, нарушение соотношения лактат/пируват, повышение орг. соединений из цикла Креббса в моче и другие нарушения работы биохимической машины, которую мы описывали ранее, а подробнее по видам анализов — опишем позже.
• Высокая утомляемость и слабость мышц, гипотония.

• Различные нейропатии (поражение оптического и слухового нерва, атаксии).

• Миопатии: симптом, который ищут при биопсии мышц — так называемые ragged red fibers, накопление поврежденных митохондрий в красных мышечных волокнах, видимое при подкрашивании мышечных тканей реагентом Gömöri Trichrome (результат на картинке в этом посте, красное — накопление митохондрий).

Также в мышцах ищут дефицит комплекса IV, оно же COX, оно же цитохром С оксидаза. Отмечу, что у детей даже с явной митохондриальной болезнью результат биопсии чаще всего отрицательный. Этот симптом проявляется в более зрелом возрасте.

Многие виды митохондриальных болезней имеют известную генетическую природу: проблемы либо в митохондриальной ДНК, либо в ядерной. Подчеркну, что даже больше в ядерной, что часто удивляет людей. Но митохондрии так давно с многоклеточными в "симбиозе", что больше генов для их работы кодируется в ядре, а не в самих митохондриях: соотношение выявленных мутаций где то 15% на 85% — в ДНК митохондрий 37 генов, а в ядерной ДНК дыхательную цепь обслуживают порядка 800 генов минимум, если считать только саму ее, а вместе с вспомогательными процессами — вообще больше полутора тысяч.

После прочтения текста вы вряд ли поняли, какие же симптомы у митохондриальной болезни. Вы не одиноки. Никто не понял. Поэтому при диагностике пользуются вероятностными критериями, например, если есть лактатный ацидоз и ragged red fibers, и вероятную мутацию нашли — значит это явная митохондриальная болезнь (definite mitochondrial disease). Только два сильных признака — вероятная. Может быть еще “возможная”. Вот такая вероятностная диагностика. Одного признака недостаточно совсем. В других системах очки подсчитывают (см. протокол Morava, например)

Первичные митохондриальные болезни — не аутизм

Из предыдущей части мы узнали, что митохондриальные болезни имеют вероятностную диагностику — и делятся на явную МБ, вероятную, возможную и т.п. Во главе угла здесь все же генетическая теория. Считается, что митохондриальные болезни вызываются тем или иным дефектом в мтДНК или ядерной ДНК, даже если его не во всех случаях установить удается (примерно как с синдромным аутизмом).

Ragged Red Fibers

В этой связи можно разделять первичные митохондриальные болезни (с явной генетической природой), и вторичные митохондриальные дисфункции. Считается, что негенетические причины могут вызвать такое изменение работы митохондрий, что их способность к синтезу АТФ будет хронически снижена (про это в отдельном посте)

Это называется митохондриальной дисфункцией, или вторичной митохондриальной дисфункцией.

Есть огромный пласт (огромный, но зыбкий) свидетельств того, что дисфункция митохондрий связана с аутизмом. Не факт, что как причина, но она присутствует в заметной подгруппе детей. Но не явная митохондриальная болезнь (про эти свидетельства мы поговорим дальше, после того, как отделим аутизм от митохондриальной болезни).

В чем различие можно попытаться понять на эпидемиологической диаграмме в этом посте. Она взята из главы Robert Naviaux в книге по аутизму под редакцией Буксбаума. Маленькие кружочки — это “настоящая” митохондриальная болезнь. “Not classical mitochondrial disease” соответствует дисфункции.

Оцените, какие разные у них частоты и как мало они по видимому пересекаются в этой схеме.

Naviauх приводит ряд важных аргументов за то, что классическая МБ не есть аутизм вообще: дети с МБ и дети с аутизмом по разному реагируют на медикаменты. Кроме того, половой перекос аутизма (мальчиков вчетверо больше) для МБ нехарактерен.

Из этого следует следующее: как ни "похожа" митохондриальная болезнь на аутизм в некоторых своих проявлениях, в первую очередь в регрессе и неуловимости, это скорее всего разные вещи.

аутизму видимо сопутствует некоторая митохондриальная дисфункция.

И еще более конкретно: если у аутиста повышен лактат в крови, это ещё не означает ни разу, что у него МБ, и что генетик обязан про его митохондрии что-то сказать. Явная МБ очень редка относительно аутизма. И когда мы говорим о дисфункции митохондрий, это не означает, что она вызвана генетикой всегда или в большинстве случаев.

Литература

1. Rossignol and Frye: Mitochondrial dysfunction in autism spectrum disorders: a systematic review and meta-analysis 2012
2. Robert Naviaux: Mitochondria and autism spectrum disorders, глава 2.5 в книге Buxbaum The Neuroscience of Autism Spectrum Disorders 2012
3. Niyazov, Frye & Kahler : Primary Mitochondrial Disease and Secondary Mitochondrial Dysfunction: Importance of Distinction for Diagnosis and Treatment 2016
4. Rossignol and Frye: Mitochondrial dysfunction can connect the diverse medical symptoms associated with autism spectrum disorders 2011
5. Morava et al: Mitochondrial disease criteria: diagnostic applications in children.2006