История исследования стриатума
Этот текст — попытка изложить историю открытия базальных ядер (они же стриатум, паллидум, basal ganglia, путамен, чечевичное тело), основных их проявлений в движении, открытие роли дофамина, и развитие гипотезы о роли стриатума в обучении и формировании навыков. Изначально появился в 2015 г. виде серии постов в группе Brainstorm
Совсем ранние, первые упоминания
1540е Везалий
Впервые описал базальные ядра Везалий, но даже имени им не дал
1660е Томас Виллис
Томас Виллис (им. которого виллизиев круг) назвал их corpus striatum, и каким-то прозорливым образом связал их с моторными функциями
После него, однако, этими структурами мало кто интересовался - гораздо больше внимания было уделено коре и мозжечку
1820е Karl Burdoch
Карл Бурдох впервые разделил хвостатое тело и путамен, паллидум и другие компоненты базальных ядер.
Подробнее про этот период см. The history of the Basal Ganglia: the contribution of Karl Burdoch
Классические истоки
1817 James Parkinson
Паркинсон описывает “трясучий паралич” - болезнь, которую потом Шарко назвал его именем. В числе прочего утверждает, что она чисто двигательная, не сопровождается когнитивными поражениями, и приписывает ее повреждению спинного мозга.
1872. George Huntington
Джордж Геттингтон в Огайо делает доклад о хорее (впоследствии названной его именем), которой он увлекся, наблюдая её у индейцев в юности (как и болезнь Паркинсона, сейчас эта хорея считается классически базальноядерной)
конец XIX века John Hughlings Jackson
Джон Джексон придерживается мнения, что “нестабильность в стриатуме” ведет к хорее. Джексон был один из первых, кто предложил эволюционную теорию построения движения, и предполагал, что поражение более поздних (стриатум) центров ведет к высвобождению более ранних (спинной мозг и медулла).
1896-1908. Ludwig Edinger и миф про стриатум птиц
Людвиг Эдингер, влиятельнейший немецкий невролог, фактически основал сравнительную нейроанатомию, опубликовав целую серию работ по сравнительной структуре мозга позвоночных. Его работы оказали громадное влияние на науку, и его заблуждения тоже: он приписал почти весь конечный мозг птиц базальным ядрам, и зародил терминологию “гиперстриатум”, “архистриатум”, “неостриатум” и т.п. которая доминировала весь XX век. Фактически, он принял паллиум птиц, который выполняет функции, во многом аналогичные коре млекопитающих, но не имеет её характерной слоеной структуры, за базальные ядра. В результате миф о том, что “птицы думают и двигаются стриатумом” довольно крепко засел в начале и середине XX века. Отказ от этого взгляда и этой терминологии произошел уже только в XXI веке.
Клинические исследования базальных ядер
Encephalitis lethargica
Первые сведения и догадки по функциям базальных ядер были получены на основе клинических исследований пациентов с поражениями движения. Этому способствовала прокатившаяся по миру в 1915-1925 гг. эпидемия загадочного летаргического энцефалита, болезни, описанной фон Экономо (МКБ-10 A85.8). Эта болезнь поражает базальные ядра, и эпидемия дала обширный материал для их изучения. Вторым источником были энцефалитные осложнения после “испанки”
Про этих больных снят прекрасный фильм Пробуждение (Awakenings, 1990) с Робином Вильямсом и Робертом де Ниро, по книге Оливера Сакса (историю которого кино и изображает)
1911. Фогты
Оскар и Сесиль Фогт выразили мнение что стриатум тормозит активность низших моторных центров, которые растормаживаются при болезнях стриатума, приводя к непроизвольным движениям - гиперкинезам. Описали corpus striatum syndrome (Vogt&Vogt syndrome), который сейчас называют атетозом МКБ-10 R25.8 (На самом деле МКБ-10 даже не выделяет это в отдельную категорию сейчас, называя это “прочие неуточненные анормальные гиперкинезы”. Он сейчас пропал? Вот почему летаргический энцефалит есть, а атетоза нет?)
Они же предложили номенклатуру, которой мы и сейчас пользуемся: стриатум как вся система, хвостатое тело (nucleus caudatum), путамен, паллидум (в 1941 году, см. также заметку про Брокгауза под 42 годом)
Они же расписали функции “больших” и “малых” клеток стриатума, считая, что малые клетки получают входы, а большие — посылают аксоны на выход. По современным представлениям это совсем не так. В 20е годы они посещали Советскую Россию, и читали лекции здесь о “патоархитектонике”. Еще Оскар Фогт отметился у нас исследованиями мозга Ленина, но это за пределами этой истории - он исследовал и другие образцы мозга выдающихся людей, всё время высматривая в них признаки их талантов на клеточном уровне.
1912. Kinnier Wilson
Вильсон исследовал больных циррозом печени пациентов, у которых откладывались соли меди в "чечевичном теле" - стриатуме. Вильсон установил, что оно ведет к дискинезии и дистонии (сейчас это называют болезнью его имени (Вильсон настаивал чтобы так ее назвали), и установили её генетическую природу МКБ-10 E83.0) Практически одновременная публикция Фогтов и Вильсона впервые четко связала базальные ядра и моторные функции; превалирующее мнение утвреждало, что они тормозят моторные центры.
Тогда же Вильсон ввел термин “экстрапирамидальный”, в контексте трех моторных систем: пирамидальной-корковой, мозжечковой и экстрапирамидальной, которую он связал со стриатумом и красным ядром В 1925. Тот же Вильсон публикует в Ланцете исследование, связывающее базальные ядра с мышечным тонусом. Ему принадлежит цитата “базальные ядра расположены в подвале мозга, и обладают всеми свойствами подвалов: там темно” (have all the clarity of a dark basement) ). Поздние комментаторы приписывают это разочарование тому, что после успеха с болезнью своего имени он потратил много усилий, экспериментируя на животных с отрезанием у них путамена - без особого успеха в прояснении экстрапирамидальных симптомов.
1920е Павлов
Иван Петрович Павлов называет базальные ядра “ближайшей подкоркой” и связывает их с безусловными рефлексами (в своей терминологии) и с инстинктами, влечениями, аффектами, эмоциями (в терминологии всех остальных).
1927. James Purdon Martin
Мартин описывает гемибаллизм вследствие кровотечения, разрушившего субталамическое ядро (называет его гемихореей, в соответствии с Джексоном). После этого именно субталамическому ядру стали приписывать тормозящие движения свойства (это и сейчас почти так понимается, но не напрямую, а через globus pallidus)
1948-50. Carpenter. Хирургическое вмешательство в паллидум (globus pallidus pars interna) или в вентролатеральный таламус корректирует гемибаллизм у макак.
Тот же Мартин в 1959 успешно корректирует так и гемибаллизм у человека.
1942 Harold Brockhaus
Брокхауз, работающий в институте у Фогтов - один из авторов атласа базального мозга, основанных на цито- и миелоархитектонике, одного из самых подробных для этого времени. Очень показателен для методов его эпохи.
Многие из структур, которые он и его современники описали, затем были разделены на другие ядра и системы, основываясь на их связях и функциях - недостпуных для 40-х годов. Например, его “fundus striati”, место смычки хвостатого тела и путамена внизу, теперь называют nucleus accumbens (прилежащее ядро) и bed nucleus of stria terminalis, и причисляют к стриатуму, несмотря на отделенность его передней коммиссурой.
Сами Фогты при этом попробовали переплюнуть Броадманна, сделав атлас коры с 200 зонами, вместо 46 Броадмановских. Тоже не прижилось.
.
1967 Итоги работы британской школы
Он описал роль базальных ядер в построение позы и удержания равновесия, выстроив приоритет проприоцептивного, визуального и вестибулярного канала (в такой последовательности и с таким приоритетом).
На третьей фотографии пациент идет по дорожке из поперечных белых линий. Этот прием показан в фильме “Пробуждение”, где герой рисует “шашечки” на полу, чтобы помочь пациентке дойти до окна
Описал многочисленные особенности локомоции и позы у паркинсоников.
Разделил позу тела и головы.
Однако он исключил роль базальных ядер в антигравитационном тонусе. Его работы выглядят довольно позабытами в наше время, и зря. Также отметим, что Purdon Martin - сооткрыватель Fragile X синдрома, или “ломкая X хромосома” который еще называется синдром Мартина-Белл. МКБ-10 Q99.2
Несмотря на все эти клинические результаты блестящей британской школы, консенсусом в исследовании базальных ядер к началу 60х было мнение Eccles, что “прежде чем заниматься точным физиологическими исследованиями, следует получить надежные карты нервных связей”. Хотя паркинсоникам научились помогать L-DOPA (см. следующий раздел), почему это работало — оставалось неясным
Эпоха дофамина
1913 Cинтез L-DOPA
Marcus Guggenheim впервые выделил L-DOPA (прекурсор дофамина) из конских бобов, попробовал 2.5г, его стошнило, и других фармакологических свойств он не нашел. Вещество, совершившее революцию в понимании и лечении болезней базальных ядер, пока остается незамеченным
1950e. Центр наслаждения
Olds & Milner находят зону, электростимуляция которой является “идеальным поощрением”, крысы давят на педаль бесконечно. Самое “идеальное” поощрение они нашли в septal area, совсем рядом с nucleus accumbens (полное имя которому nucleus accumbens septi) — вентральный стриатум Зону быстро начинают считать “центром наслаждения”, особенно в популярной прессе
1957. Дофамин как нейротрасмиттер
Arvid Carlsson открывает дофамин как нейротрансмиттер. Он с коллегами искал свойства другого катехоламина (норадреналина). Они вводили L-DOPA животным c истощенными нейротрансмиттерами, получили драматический эффект, но норадреналина у них в мозге не нашли. Для того, чтобы показать, что драматический эффект был вследствие дофамина, им пришлось специальный тест изобретать, так как дофамин в то время считался неинтересным и ненужным - максимум прекурсор для норадреналина.
Если же искуственно истощить концентрацию дофамина в мозгу - животные теряли моторный контроль. Этим они напоминали тяжелых паркинсоников.
Научившись определять дофамин, он затем также показал его высокую концентрацию в базальных ядрах, и предложил попробовать лечить им болезнь Паркинсона. Более того, он сумел показать, что L-DOPA способна обратить акинезию вследствие истощения дофамина. Нобелевскую премию он получил в 2000 году
Bjorklund and Dunnett Fifty years of dopamine research 2006
1961 Birkmayer & Hornykiewicz лечат болезнь Паркинсона
Установлено истощение дофамина в стриатуме (более 80%) при болезни Паркинсона, и получены результаты лечения L-DOPA (Birkmayer & Hornykiewicz 1961) После некоторых споров и выработки протокола дозировки, который позволял избегать ее тошнотворных эффектов (George Cotzias 1967) к 1969 году лечение леводопой стало золотым стандартом.
Первые теории работы базальных ядер
1964-1971
Различными группами публикуются результаты трассировки связей стриатума и дофаминовых путей (например Nauta&Mehler, Carpenter&McMasters, Strominger, N.-E. Andén и др. и т.п.). Окончательный синтез сделан Janet Kemp и T.P.S. Powell в 1971. Эти данные ложатся в основу последующих попыток интерпретации их функций. Связи стриатума описываются уже очень точно
1971. Миф о ramp movements
Hans Helmut Kornhuber выдвигает гипотезу, имеющую значительную популярность
базальные ядра заведуют “медленными, плавными, длительными (ramp) движениями”, а мозжечок - “быстрыми, баллистическими”.
Его вывод сделан на основе движения глаз, и к сожалению, на основе ложных предпосылок: он не учитывал роль верхнего двухолмия и frontal eye fields, и предполагал отсутствие вовлечения базальных ядер в контроль движений глаз (а на самом деле они очень даже участвуют). Тем не менее, DeLong&Strick экспериментально проверили его гипотезу в 1974г. и хотя некоторую связь базальных ядер с медленынми движениями нашли, они приписали её разнице в мышечном обеспечении быстрых и плавных движений. Хороший, хотя и краткий разбор этой теории можно найти в обсуждении статьи Hallet&Khoshbin A physiological mechanism of bradykinesia 1980.