Мотонейроны и организация их положения в спинном мозге
Термин "моторный нейрон" или мотонейрон имеет несколько значений. Некоторые источники говорят о "верхних" моторных нейронах в прецентральной извилине, и "нижних", в спинном мозге. Эта классификация исходит из дифференциального диагноза синдромов "верних" и "нижних" моторных нейронов. На этой странице речь только о тех, что находятся в спинном мозге.
Соответственно, я определяю моторный нейрон как такой нейрон, который, сам располагаясь в центральной нервной системе, посылает свой аксон в периферическую (как правило, в мышцы, но не обязательно). Эта позиция уникальна — только мотонейроны делают это (сенсорные нейроны из задних ганглиев находятся уже в ПНС).
Или, по Шеррингтону (изобретателю термина "мотонейрон") - "мы находим моторный нейрон ... в качестве последнего завершающего проводящего звена на пути к эфферентному органу (мышце или железе)"
Моторные нейроны расположены в передних рогах спинного мозга
Мотонейроны располагаются в передних (вентральных) рогах серого вещества спинного мозга. В классификации слоев по Рекседу это IX "слой". В поперечных срезах это не слой, а несколько изолированных зон, причем в разных иллюстрациях, и на разных уровнях спинного мозга расположение этих зон довольно сильно различается.
В чем же причина? Уже 1888 году Генрих Вальдейер (автор термина "нейрон" и нейронной доктрины) описал, что моторные нейроны образуют не столько слои, сколько протяженные на несколько сегментов области. Однако даже после того как их подробно описал (на протяжении десятков лет, в 40-50х годах эти протяженные области Джордж Романес (Romanes) - cм Jessel 2011, многие анатомы продолжили называть из "ядрами". Все же термин "колонка" для столь длинной структуры корректнее; таких протяженных областей — колонок — несколько, и расположение мотонейронов в них довольно строго упорядоченно.
Очень часто можно также увидеть попытки нанести некоторую соматотопию на зоны размещения "ядер" мотонейронов. Хотя общие принципы относительного расположения мотонейронов там конечно, есть (ниже подробно) — такие "плоские" картинки в поперечных разрезах довольно таки сильно обманчивы.
Рождение мотонейронов
Мотонейроны, как и все другие нейроны, рождаются в вентрикулярной зоне. На всем протяжении будушего спинного мозга. В спинном мозге в это время есть четкий химический градиент, размечающий дорсо-вентральную ось. И на разных уровнях этой оси будущие нейроны выделяют разные транскрипционные факторы — и получают в последствии разную роль, подробнее см Молекулярная классификация нейронов спинного мозга. Будущие мотонейроны формируются в вентральной части этой "этажерки", между будущими интернейронами V2 и V3
Другая ось — от головы к хвосту, ростро-каудальная, размечена экспрессией Hox гены. Мотонейроны рождаются на всем протяжении спинного мозга, но только в отдельных зонах некоторые из них приобретают свойста, например, мотонейронов конечностей (см. ниже раздел про моторные колонки)
Родившись, мотонейроны мигрируют туда, где в последствии будут передние рога. Интересен вопрос, как они при этом упорядочены. Существует несколько принципов организации нейронов внутри нервных структур (Demireva et al 2011 )
- строгая топографическая упорядоченность. Ее часто называют соматотопией, и рисуют поверх таких структур гомункулусов - там относительное расположение нейронов соответсвует относительному расположению частей тела
- структуры типа амигдалы или базальных ядер, где местоположение нейрона важно, но оно не соответствует карте тела или сенсорных зон и т.п., вместо этого подчиняясь принципам структуре входящей информации
- структуры типа обонятельной системы, где никакой топографии нет вообще, а свойства нейрона определяются его молекулярными признаками
Мотонейроны, организуясь в пулы, колумели и колонки, с достаточно четким соответствием структуре тела (точнее, его мышц) явно подчинены первому принципу, но все несколько сложнее — про что речь ниже
Большая сеть регулирующих генов приводит к тому, что мотонейроны рождаются не одинаковыми, а получают одну из десятков разновидностей — и занимают свое место в соответствии с полученной ролью, и немедленно, только родившись, начинают отращивать аксон в свою будущую мышцу (или ганглий). Как ни странно, поиск мышцы определяется не местом, а "ролью" нейрона. Т.е. они сочетают принципы 1 и 3.
Колонки и пулы мотонейронов
Колонки
Современные исследования выделили всего 6 моторных колонок в спинном мозге (данные на мышах) Catela et al 2015. Большинство не простираются сквозь всю длину спинного мозга, присутствуя лишь в определенных сегментах. Именно эти колонки мы видим как "изолированные моторные зоны" в поперечных срезах.
- Phrenic motor column (диафрагмальная колонка) (иннервирует единственную мышцу)
- Preganglionic motor column - хотя они аналогичны мотонейронам, иннервируют симпатические ганглии
- Medial motor column (медиальная колонка) - иннервирует аксиальные мышцы, точнее, эпаксиальные мышцы
- Hypaxial motor column (гипаксиальная колонка) - иннервирует межреберные мышцы и мышцы живота - гипаксиальную мускулатуру
- Spinal Accessory column (дополнительная спинальная колонка) - на схеме не показана, простирается C1–C5, иннервирует Sternomastoid, Cleidomastoid, Cleidotrapezius, and Acromiotrapezius. Их структура довольно сильно отличается от других мотонейронов (у них жаберное происхождение) и на этой странице рассматриваться не будет (см. Stifani 2014)
- Lateral motor column, их две. для заднего и переднего поясов конечностей. Их еще дополнительно подразделяютна медиальную и латеральную часть: LMCm и LMCl, аксоны мотонейронов которых растут изначально в вентральную и дорзальную мускулатуру будущих конечностей (которые примерно соответсвуют будущим флексорам и экстензорам)
Многие авторы говорят о "подколонках" в составе латеральных колонок. Альтман явно и многократно описывает их как таковые. Это, скорее всего, "колумели" — см. ниже
Протяженность колонок, и их свойства определяются в ранних фазах эмбрионального развития при помощи разметки Hox генами - см. иллюстрацию. Зоны действия Hox генов на определенной стадии развития эмбриона точно совпадают с формирующимися колонками. Однако в процессе развития их границы могут "подвинуться": диафрагмальная колонка, например, изначально простирается от C2 до C6, а затем сжимается до C3-C5.
Пулы
Для нас наиболее интересными являются латеральные колонки, иннервирующие конечности. Мотонейроны в них, в свою очередь, подразделяют на пулы (pools), где каждый пул иннервирует одну мышцу. И все мотонейроны, иннервирующую одну мышцу, расположены рядом. Они тоже простираются на несколько сегментов, ни одна мышца не иннервируется из одного сегмента. Их расположение, грубо, соматотопично — они располагаются в том же порядке относительно друг друга, что и мышцы в конечностях. Точность определения границ пулов зависит от точности выделения отдельных мышц, но считается, что в каждой из латеральных колонок по 50 примерно пулов, по числу мышц. Более того, их расположение довольно сохранно в эволюции — рептилии-тетраподы, птицы (включая крылья) и млекопитающие — имеют примерно одну структуру пулов в латеральных колонках
"Колоночки" - columella
Помимо моторных пулов, соответствующих мышцам, выделяют и организацию более высокого порядка: моторные пулы, иннервирующие связанные, синергичные мышцы, также распологаются рядом. Такие группы называются "колоночки" motor columella. В рамках колумели "моторные пулы" непрерывно переходят друг в друга. Я даже осторожно выражу мысль (я пока прямо не встречал её в литературе, что "пулы" довольно условны поскольку они получены путем введения трассирующего вещества в изолированную мышцу. Поскольку при изолировании мышц следуют атласам, то и в спинном мозге "рисуется" атлас.
Упорядоченность расположения моторных нейронов довольно высокая — справа на иллюстрации приведен график соответствия положения по оси дорсо-вентрального положения спинного мозга и проксимо-дистальной позиции вдоль ноги кошки. Все пулы расположились вдоль "диагонали".
Если "сжать" все поясничные колумели и представить их в поперечном разрезе (D), можно видеть этот же организационный принцип в виде "уровней" - tier, где каждый уровень соответствует суставу - сравните эту схему с "гомункулусом" из начальных учебников... В целом соответствие флексоров-экстензоров и проксимальных-дистальных мышц здесь выполняется, но реальную картину невозможно понять на поперечном срезе — только как протяженные вдоль спинного мозга зоны — пулы, колумели, колонки.
Gap junctions и одна из причин "мускулотопии"
В ранних этапах развития в спинном мозге, как и везде в нервной системе активно присутствуют щелевые синапсы, или электрические синапсы — gap junctions. Это фактически прямая связь между нейронами, приводящая к абсолютной синхронизации их разрядов. Мотонейроны, иннервирующие одну мышцу, расположены рядом — и в незрелой нервной системе (эмбриональное развитие и первое время после родов) — эти моторные пулы "провязаны" такими gap junctions между собой. У мышей они исчезают на 8 день после рождения (P8) Vinay et al 2002, Keihn et al 2002
Гипотетически, это приводит к тому, что мотонейроны в составе пула одной мышцы (или колумелей мышц-синергистов одного сустава) не "дерутся" между собой поначалу, пока gap junctions не заменят другие, более "умные" сети. Замечу, что на таком "мускулотопическом" принципе можно построить только простейшие организации — Тройное разгибание или Flexor Reflex так не объяснить. Они могут строиться только на интернейронных сетях (возможно, все равно с участием gap junctions, но данных в пользу этого мне неизвестно)
Молекулярные свойства мотонейрона, а не его положение, определяют иннервируемую мышцу
Несмотря на то, что еще в 1911 году Кахаль довольно верно предположил, что конусы роста прорастающих аксонов от мотонейронов следуют за какими-то (в его время неизвестными) химическими сигналами, в первой половине XX века превалировала теория, что мотонейроны попадают в мышцы "без разбора", и уже мышца определяет свойства мотонейрона (миотипическая спецификация).
В реальности оказалось, что нарушением работы сигнальных молекул в спинном мозге (мыши - генетические мутанты, см. иллюстрацию справа) можно добиться того, что пулы мотонейронов в латеральных колонках оказываются перемешанными. Т.е. мотонейроны все равно получают при рождении определенную роль, и в каждой из латеральных колонок таких ролей не менее 50 (примерно по числу мышц в конечности), но вместо того, чтобы быть упорядоченными в аккуратные пулы, эти мотонейроны перемешаны. Как это ни удивительно, но аксоны этих перемешанных нейронов успешно прорастают и безошибочно находят "свои" мышцы. Дальнейшая судьба этих мутантов печальна — сильно дальше стадии такого прорастания они не выживают.
Тем не менее, опыт показывает, что именно молекулярный профиль нейрона определяет иннервируемую им мышцу. И эти профили генетически обусловлены. Они еще и, кстати, очень эволюционно сохранны — от рептилий до млекопитающих, система моторных пулов конечностей очень похожа.
"Мускулотопия" нужна для возврата проприоцептивных афферентов
Если моторные аксоны, эфферентные нервы, успешно находят свои мышцы вне зависимости от расположения нейронов в спинном мозге, то для афферентных проприоцептивных аксонов положение, как оказалось, важно. При нарушении расположения колумелей мотонейронов, аксоны от проприоцепторов (иннервирующих веретена и сухожильные аппараты Гольджи) прибывают в то место, где должны быть соответствующие нейроны. Даже если там в ходе генетических манипуляций оказались мотонейроны других мышц, или вообще нет мотонейронов. (это прорастание афферентов происходит не одновременно с моторными, а на более поздней стадии, когда мотонейроны уже достигли своих мышц)
Таким образом, для по меньшей мере "грубого" установления соответствия афферентного возврата "мускулотопия" важна
Мускулотопия, описанная здесь, имеет практически исключительно генетическую природу. И как отмечают многие исследователи, эта генетическая разметка на ~50 мышц удивительно эволюционно сохранна, как и комбинация ~20 генов ее определяющих. Однако организация базовых проприоцептивных рефлексов существенно более тонкая, чем можно объяснить этой генетической разметкой. Проприоцептивные петли и гомонимичная иннервация не жестко анатомична, а плавна.
Ее настройка очевидно происходит уже после замыкания афферентных петель во время спонтанных движений и продолжается после рождения. У младенцев она еще не совершенна — миотатический рефлекс "иррадиирует" - Myklebust&Gottlieb Подобная иррадиация присутствует и при ДЦП, что говорит о том, что для завершения построения спинальных сетей корковые влияния также важны
продолжение следует
История о нервных сплетениях и спонтанной активности
Как только будущий мотонейрон рождается, он выпускает свой аксон, который выходит за пределы ЦНС, в поисках "своей" мышцы. Однако в самом начале формирующейся будущей конечности они делают остановку. Период ожидания для цыплят (а эта серия исследований выполнялась в 70-80 годы на цыплятах — зародыш в яйце очень доступен для манипуляций) составляет около 24 часов; после этого рост аксонов продолжается, они ветвятся и находят свои мышцы. [Bonanomi 2019]
На "память" об этом периоде ожидания остаются нервные сплетения — и правда довольно запутанные (и иногда очень индивидуальные) "узлы", от которых уже начинаются основные нервы, описанные анатомами.
Это прорастание и ожидание аксонов происходит на фоне ритмической спонтанной активности мотонейронов (опосредованной ацетилхолином, а также ГАМК и глицином, которые на этой стадии возбуждающие, а не тормозящие). В экспериментах, нарушающих эту спонтанную активность, показано что это ведет к грубому нарушению прорастания моторных аксонов. Интересно, что если эту спонтанную активность не заблокировать, а усилить — то это тоже ведет к нарушениям — сохраняется только самая базовая ориентация, соответствующая медиальным и латеральным частям латеральной моторной колонки (грубо говоря, флексоры и экстензоры), а дальнейшая схема иннервации отдельных мышц нарушается.
Таким образом, спонтанная активность мотонейронов начинается и имеет физиологическое значение еще до того, как установлен нервно-мышечный контакт. Неудивительно, что Ранние General Movements начинаются настолько рано.
Отмечу, что спонтанная активность мотонейронов участвует в прорастании нервов в мышцы, но не является единственным или основным механизмом. Я делаю эту ссылку в первую очередь за связь с Прехтлевыми General Movements, чтобы дать возможность их правильно интерпретировать
Литература
- Catela, Shin & Dasen: Assembly and Function of Spinal Circuits for Motor Control. Annual Review of Cell and Developmental Biology 2015
- Stifani: Motor neurons and the generation of spinal motor neuron diversity. Frontiers in Cellular Neuroscience 2014
- Sürmeli, Jessel et al: Patterns of Spinal Sensory-Motor Connectivity Prescribed by a Dorsoventral Positional Template. Cell 2011
- Bonanomi: Axon pathfinding for locomotion. Seminars in Cell & Developmental Biology 2019
Исторические обзоры
- Jessel et al: Motor Neurons and the Sense of Place 2011 Подробное изложение исторического вклада Джорджа Романеса
- Lynn T. Landmesser: General principles of spinal motor circuit development: early contributions from research on avian embryos 2018 Поучительнейший исторический обзор от эээ... матриарха исследований мотонейронов спинного мозга.