Тоническая активность вестибулярной системы и деафферентация

Материал из BrainstormWiki
Перейти к: навигация, поиск
Transduction.jpg

Вестибулярный нерв (точнее нейроны первого порядка, населяющие Scarpa's ganglion) тонически активны - постоянно разряжаются на уровне 90 разрядов в секунду. Так устроена трансдукция отклонений волосковых клеток, которую и передают нейроны первого порядка . В нейтральном положении там вот такой постоянный, тонический уровень разряда, при отклонении в одну сторону - он усиливается, в другую - падает до нуля. Таким образом, вестибулярный нерв передает информацию путем модуляции базового уровня разряда, а не собственно фактом разряда.

Постоянный разряд первичных афферентов - нейронов первого порядка, - это свойство организации их связи с волосковыми клетками. Он не связан с тем, что "гравитация есть и ощущается всегда", полукружные каналы в неподвижной голове точно такой же уровень разряда дают.

В свою очередь, многие нейроны вестибулярных ядер (предположительно нейроны второго порядка) также обладают базовым, тоническим уровнем разряда. В отличие от первичных афферентов, мне неизвестны работы, где бы их пересчитали все, но и нейроны MVN, и нейроны LVN демонстрируют такой тонический уровень разрядов, даже in vitro, даже в отсутствии входа от лабиринтов.

Тоническая активность вестибулярных афферентов vs вестибулярных ядер

Наблюдение о том, что вестибулярный нерв постоянно активен, и вслед за ним вестибулярные ядра тонически активны привело к утверждениям, что вестибулярный нерв является "основным источником возбуждения в стволе" (ой)), и что по крайней мере активность вестибулярных ядер подавлена после утраты вестибулярного входа. Про ствол такое утверждение сделал Jay Goldberg в нескольких обзорах, но ему простительно - он специалист именно по трансдукции))

McCall&Yates приводят историю этого заблуждения, основанного на ранних наблюдениях. Более поздние исследования показывают, что активность вестибулярных ядер даже после двусторонней лабиринтэктомии довольно быстро восстанавливается (см. следующую секцию). Быстро, хотя и не сразу - но 2-3 часа, которые для этого требуются, это немного. Этот факт был известен еще Lorente de No в 30х, но как-то затерялся

Напомню, что постоянно приходящие возбуждающие потенциалы действия, EPSP - не повод считать это "возбуждающим влиянием". Синаптическая интеграция - очень тонкий и плохо понятый процесс, и за исключением очень сильных синапсов, типа от climbing fibers на клетки Пуркинье или предположительно релейные клетки таламуса - входящий разряд совершенно не обязательно приводит к разряду постсинаптического нейрона.

Вестибулярные нейроны обладают собственной тонической активностью, которую они уверенно демонстрируют in vitro. Их функции, как описано выше, полимодальны, а не только вестибулярны - поэтому нельзя говорить, что их активность зависит только от входа от вестибулярного нерва. Наблюдения по быстрому восстановлению их тонической активности это подтверждают.

Даже классические опыты Шеррингтона, Магнуса и прочих показывают, что децеребрационная "ригидность" сохраняется в большинстве случаев после разрушения лабиринтов, но исчезает после разрушения вестибулярных ядер.

Все таки переферическая нервная система не управляет центральной.

Функционировании после деафферентации вестибулярного чувства

Иллюстрация из Black,Horak, Nashner, Shupert 1988 позные колебания пациентов с потерей вестибулярного чувства показаны черными столбиками, светлые - нормальный контроль

Естественное или лабораторное поражение вестибулярного нерва или лабиринтов ведет к очень ярким острым эффектам, но в целом гораздо успешнее компенсируется, чем деафферентация проприоцепции.

McCall&Yates описывают типичную прогрессию у лабораторных животных:

  • Критический период, продолжающийся до 2 дней, в течении которого движение и позные реакции практически невозможны, а глаза демонстрируют нистагм. В случае односторонней потери животное будет сильно отклонено от вертикали
  • Острый период - частичная компенсация, в период от 2 до 10 дней, в течении которого животные восстанавливают способность ходить (с выраженной атаксией), поддерживать баланс даже на нестабильной платформе. В течении этого периода все позные и локомоторные функции стремительно улучшаются, так что к концу его атаксия существенно уменьшается. Окуломоторные симптомы как правило скомпенсированы.
  • Окончательная компенсация, в период порядка месяца и более, когда в нормальных ситуациях позный контроль и локомоция практически неотличимы от нормальных, однако всегда остаются неустранимые дефициты:
    • Позный контроль в темноте существенно хуже, хотя даже минимальные зрительные стимулы помогают
    • Баланс дестабилизирован в положениях с повернутой головой (нескомпенсированный АШТР?)
    • Тонус в экстензорах перед приземлением во время падения утрачивается также навсегда

Интересны два существенных фактора успешности и скорости восстановления:

  • Моторный опыт после поражения. У Lacour бабуины восстанавливали функции чуть ли не вдвое медленнее, если их движения ограничены
  • Степень поражения. Полное поражение вестибулярной функции может быть лучше, чем "не до конца". См. статью Fay Horak и иллюстрацию Black,Horak, Nashner, Shupert (детали ниже)

В работе Black,Horak, Nashner, Shupert 1988 разнородную группу пациентов загоняли в стандартный аппарат Нэшнера, и классифицировали их на три категории post factum, на основе профиля нарушений - чтобы потом посмотреть какая структура поражения вестибулярного чувства

Условия - стандартный протокол Нэшнера, символически изображены на картинке


По результатам эксперимента пациенты были сгруппированы в следующие категории (все вестибулярные пациенты уверенно стоят в условиях 1 и даже 2).

  • Категория 1 - Нормальный позный контроль в условиях 1-4, но уверенно падают в условиях 5 и 6, что естественно, так как в них остаются только вестибулярные сигналы для контроля позы. Большинство пациентов в этой категории демонстрирует и утрату нормального VOR. У них как правило чисто периферическая этиология поражения. И видимо полная утрата вестибулярного чувства.
  • Категория 2 - особенно сильный дефицит в условиях 3 и 6, в которых зрение доступно, но sway-referenced, т.е. налицо сенсорный конфликт по зрению, и практически нормальный результат в 5, которое исключает зрение, но требует остаточной вестибулярной функции. В этой категории все кроме одного пациенты в возрасте до 50 лет, и почти у всех частично сохранный VOR (наиболее распространенная этиология - травма головы)
  • Категория 3 - комбинация 1 и 2, смешанные реакции

Этот эксперимент раскрывает некоторые детали компенсаций: во первых, в "простых" условиях она очень успешна, во вторых, частичная сохранность вестибулярного контроля зрения - хуже, чем ее полное отсутствие, хроническое (утрата вестибулярного чувства полностью) или временное (закрыты глаза).

Окуломоторные эффекты

Подробно рассматривать VOR - я не планирую, он хорошо описан в литературе (см. работу McCall/Yates). Быстрые компенсации глаз в ответ на возмущения головы, опосредованные VOR, утрачены. OKR работает, но он эффективен только при относительно медленных колебаниях. Это порождает симптом нестабильности зрения - oscillopsia.

Также у пациентов с двусторонней потерей вестибулярного чувства усиливается работа (gain) cervico-ocular reflex, COR. В норме у человека они необнаружимы почти — подавлены в ноль, и нормально сочетаться с быстрым VOR СOR не может. А в отсутствии VOR проприоцептивный COR становится рабочим.


Влияние деафферентации на навигационные функции гиппокампа

Вестибулярная информация достигает навигационной системы гиппокампа поразительно многоэтапным и многонаправленным путем. Обыкновенно такое "далекое" расстояние означает, что влияние весьма опосредованное, и конечный пункт слабо зависит от исходного, или, например, утрата исходного сенсорного входа легко может быть компенсирована.

Как не удивительно, для вестибулярного входа в гиппокамп это не так. Вестибулярный вход критичен:

Неплохой обзор смотри Smith et al: Move It or Lose It––Is Stimulation of the Vestibular System Necessary for Normal Spatial Memory? 2010 Стоит отметить, что большая часть работ по этой связи вестибуляр-гиппокамп активно пишется одним и тем же ученым - Paul Smith, и поэтому может быть не лишена предвзятости.

Деафферентация у человека - ощущения пациента

Одним из классических описаний ощущений и последующей компенсации утраты вестибулярной функции является описание JC in Boston - John Crawford, врач, описавший свои ощущения после того, как курс стрептомицина убил его вестибулярные нервы. Несколько самых ярких моментов заслуживают того, чтобы привести их тут, рекомендуя, однако, прочитать первоисточник

  • Первоначальные симптомы были настолько незаметны, что обнаружил утрату вестибулярного чувства он только случайно закрыв себе глаза полотенцем, промакивая лицо перед бритьем. Внезапно упав на пол, JC искал, кто его толкнул — настолько неожиданным и незаметным был эффект до закрытия глаз. В этот момент, правда, деафферентация не была полной
  • После периода головокружения в несколько дней, он начал ходить, при этом поначалу предпочитал закрывать глаза — опираясь только на проприоцепцию
  • Одной из самых ярких проблем, оставшихся после компенсации была осциллопсия. VOR отсутствует, а оптокинетические и проприоцептивные компенсации не способны работать на требуемых скоростях, так что во время проголок он не способен не только читать вывески, но даже узнавать лицо знакомого человека
  • В полной темноте он ходить неспособен. Однако даже минимального света, после адаптации глаз, вполне достаточно для уверенного движения
  • Он прекрасно ходит на яхте, и работает в закрытой каюте при качке — дополнительный бонус в том, что морской болезни нет совсем
  • И даже плавает и играет в теннис

Функционировании после поражения вестибулярных ядер

Japanese lesions.jpg

Для полноты картины стоит привести и исследования по вырезанию вестибулярных ядер у функционирующих животных (не децеребрированных котов). Таких экспериментов мало — мне известно только одно систематическое исследование lesions различных частей комплекса вестибулярных ядер - Uemura&Cohen 1974. Правда, оно очень тщательное. На схеме показаны наглядные эффекты одностороннего вырезания вестибулярных ядер (как правило, одностороннее поражение ведет к более ярко выраженному эффекту). Те макаки, которые сидят на схеме ядер (обратите внимание, что схема по какой-то неведомой японской причине перевернута, и верхнее ядро снизу) — демонстрируют острый эффект, а те, что по жирной стрелке — результат после восстановления и сделанной затем периферической лабирентектомии с протовоположной стороны; это делает эффект несколько симметризованным и доступным для компенсации — по крайней мере идея в этом. Примечательно здесь то, что даже самые тяжелые острые поражения компенсируются, хотя бесследно не проходят. Авторы отмечают, что в большинстве случаев компенсация происходит даже до лабирентектомии с противоположной стороны — примерно за месяц. Заметим так же, что самый жесткий эффект для позы был при поражении DVN, а не LVN (712) — что особенно примечательно, так как считается, что проекции в спинной мозг не оттуда, а из LVN. Cамый стойкий эффект — при поражении MVN (715). Там компенсации в шейном отделе так и не произошло.

Стоит отметить, что классические границы вестибулярных ядер и реальная функция связаны весьма слабо, так что при их вырезании функция могла быть нарушена лишь частично. Авторы использовали классические границы ядер, а не функциональное картирование.

Тем не менее, исследование показывает, что по меньшей мере при частичном поражении вестибулярных ядер неполная компенсация всё же возможна. Однако полного поражения вестибулярных ядер в статье не приводится — что косвенно говорит о том, что с таким вариантом макаки не живут.

Данное исследование не затрагивает самых каудальных частей комплекса, ответственных за автономное регулирование. Для них существует другое японское исследование - Mori et al 2005, подтверждающее эту функцию вестибулярных ядер, хотя и там частичное восстановление произошло, к удивлению авторов.

Поражения вестибулярных ядер у человека

По понятным причинам изолированные поражения вестибулярных ядер редки. Известен синдром Валленберга, заключающийся в поражении медулы, однако при этом поражаются и ножки мозжечка, например. Характер поражения, описанный, например для четырех случаев Bjerver&Silfverskiöld 1968 очень напоминает представленные выше результаты для обезьян, однако окончательного восстановления баланса ни в одном случае достигнуто не было.

В работе Bronstein et al: Dissociation of visual and haptic vertical in two patients with vestibular nuclear lesions 2003 один из устойчивых симптомов - диссоциация соматосенсорной и зрительной вертикали

Генетический knock-out

В XXI веке подоспели генетические методы "выключения", которые способны (в тех местах, где мы это понимаем) избирательно выключить определенную функцию целиком, и не по границам "вестибулярных ядер", а именно по функциональной роли. В работе Di Bonito и коллег выключили (с рождения) всю систему латерального вестибулоспинального тракта. Это примерно то, что в предыдущих исследованиях пытаются сделать, вырезая LVN.

Результат довольно парадоксальный: хотя мыши демонстрируют радикально нарушенный вестибулоспинальный рефлекс на P5 - пятый постнатальный день, этот дефицит впоследствии (ко второй неделе) уверенно и почти целиком компенсируется. Предположительно, посредством ретикулоспинальной системы. Но точно этого пока сказать нельзя.

Основные дефициты, которые остались у мышей, оказались не очень связаны с балансом, но явно связаны с локомоцией: KO мыши тратили существенно больше времени на преодоление сложного мостика, чем контроли. Отдельные и робкие голоса о возможной локомоторной функции вестибулоспинальной системы звучат со времен исследований Островского в 70х. Возможно это стоит копать глубже.

Выводы и обобщения

После потери вестибулярного входа позные и балансные функции восстанавливаются удивительно хорошо, с использованием зрительного и соматосенсорного канала ощущений.

Аналогичная компенсация происходит и со зрением, но она остается дефектной: замены быстрым реакциям VOR нет, и осциллопсия остается навсегда.

Как ни удивительно, когнитивные дефициты, и в частности функционирование системы grid/place cells гиппокампа выглядят устойчивыми, и не восстанавливаются. Вестибулярный вход для задачи интеграции собственного движения выглядит критичным, и зрение его не заменяет (более того, похоже, что Дополнительная Зрительная Система проецирует в гиппокамп непосредственно, не через вестибулярные ядра.

Так же отмечу (пока бездоказательно, как заметку для будущего раскапывания), что современное повсеместное распространение mouse knock-out моделей, пока не дало ни одной с врожденным отсутствием вестибулярной системы или вестибулярной афферентации. KO мыши с утратой вестибулярного чувства (как правило еще и глухие) есть, например shaker1, но механизм утраты там - ранняя дегенерация волосковых клеток, то есть сначала вестибулярная функция строится и вероятно запускается, и лишь затем дегенерирует. Отсутствие моделей с недегенеративной утратой вестибулярного чувства заставляет людей в курилках думать, что они вообще невозможны.

Литература